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Quand l’ours montre la voie

L’histoire des hypolipémiants puise à celle des acides biliaires, dans les années 1920, lorsque le chimiste allemand Adolf Windaus (1876-1955, Prix Nobel 1928) isola des calculs biliaires de l’oie l’acide chénodésoxycholique, alors que son collègue Heinrich Otto Wieland (1877-1957, Prix Nobel 1927) l’isolait de calculs humains. La structure de cet acide fut élucidée par Hans Heinrich Lettré (1908-1971) en 1935.

En 1968, William H. Admirand (1933-2012) et Donald M. Small, deux gastro-entérologues américains, montrèrent que la bile de patients lithiasiques était saturée en cholestérol - au point qu’il s’y cristallisait - mais que la concentration en acides cholique et chénodésoxycholique y restait inférieure à la normale.

Leurs observations suggérèrent à Johnson L. Thistle et Leslie J. Schoenfield (1932-2003), gastro-entérologues de la clinique Mayo de Rochester, l’idée de traiter ces malades au moyen de sels biliaires administrés per os. Ils découvrirent ainsi en 1971 que l’acide désoxycholique réduisait la concentration en cholestérol dans la bile. Une étude coopérative réalisée à l’échelle des États-Unis confirma en 1981 sa capacité à dissoudre les calculs biliaires.

Parallèlement, des chercheurs japonais, F. Sugata et M. Shimizu, se focalisèrent sur l’acide ursodésoxycholique (UDCA), cristallisé en 1927 par M. Sh ?da, un chimiste de l’université Okayama qui s’intéressait aux vertus cholagogues d’un remède ancestral : la bile d’ours. Leur étude (1980) le révéla plus puissant que l’acide désoxycholique. Toujours commercialisé (Cholurso, Délursan, Ursolvan), il n’est guère proposé qu’au patient non opérable ou refusant une cholécystectomie.

Dérivés d’insecticides

Une autre famille d’hypolipémiants nous rapproche des stérols biliaires. Tout commença lorsqu’un biochimiste et un hépatologue français, Joseph Redel et Jean Cottet (1905-2003), observèrent au début des années cinquante que des ouvriers agricoles de la région de Clermont-Ferrand tombaient malades, avec un taux de cholestérol étrangement effondré : l’enquête révéla qu’ils avaient été exposés à un insecticide, l’acide phényléthylacétique.

Imaginant qu’il pouvait y avoir un antagonisme entre cet acide et l’acide acétique indispensable à la biosynthèse du cholestérol, Redel synthétisa près d’une centaine d’analogues qui firent l’objet d’un screening par Cottet : ce dernier prouva en 1953 que l’acide phényléthylacétique (Hypostérol) et quelques analogues abaissaient bien le taux de cholestérol.

Jeffrey M. Thorp, chimiste chez ICI-Pharma (producteur de l’insecticide), synthétisa de son côté divers analogues dont l’un, le clofibrate, fut testé de 1957 aux années 1970 par deux cardiologues écossais, Michaël E. Oliver (1925-2015) et George S. Boyd. S’imposant au début des années 1980 comme une référence au sein d’une famille thérapeutique naissante, celle des fibrates, il fut commercialisé en France en 1982 (Athérolip, Lipavlon).

Cependant, dès 1984, l’OMS alarma la communauté médicale sur la iatrogénie associée à son usage. Il fut retiré du marché français en 1999, remplacé par des fibrates bénéficiant d’un meilleur index thérapeutique, dont la découverte remontait aux années 1970 (gemfibrozil, fénofibrate, bézafibrate, etc.).

Le Quotidien du Pharmacien. 19 mai 2016


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