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Epilepsie : les cousins du phénobarbital

C’est presque dès l’introduction du phénobarbital, comme hypnotique, en 1912, qu’un neurologue allemand, Alfred Hauptmann (1881-1948), le testa chez des patients épileptiques : ils ne pouvaient trouver le sommeil en raison de la multiplicité des crises et l’obligeaient à se déplacer de façon récurrente en pleine nuit.

Hauptmann espérait que ce médicament leur permettrait de dormir - et lui offrirait un peu de tranquillité -, mais il eut la surprise de constater que la fréquence des crises diurnes se trouvait considérablement réduite, et notamment celle des crises de Grand Mal. Peu de ses confrères prirent Hauptmann au sérieux lorsqu’il affirma avoir découvert le premier anti-épileptique qui n’assommait pas les patients durant la journée, comme le faisait la bromvalérylurée commercialisée depuis 1907 (Bromural) : son observation ne fut reconnue qu’après la Première guerre mondiale.

Plus tard, en 1934, Tracy J. Putnam (1894-1975), chef du service de neurologie de l’hôpital de Boston, envisagea de découvrir des dérivés du phénobarbital moins sédatifs. Ayant montré que les convulsions s’accompagnaient d’une véritable « tempête » électrique dans le cerveau, Putnam parvint à induire expérimentalement de telles crises et à tester de façon rationnelle des médicaments anti-épileptiques. Ils confirmèrent le potentiel anticomitial du phénobarbital.

Putnam se mit en devoir de tester de nombreux dérivés phényl : il imaginait que ce motif structural était à l’origine de l’efficacité du phénobarbital. Il passa au crible plus d’une centaine de composés, tous peu ou non hypnotiques. Très peu d’entre eux se montrèrent protecteurs vis-à-vis des convulsions, et, lorsqu’ils le furent, leur toxicité empêchait leur usage en clinique. Un produit issu de la recherche Parke-Davis retint cependant son attention : la phénytoïne. Plus efficace que le phénobarbital, elle était quasiment dépourvue de propriétés hypnotiques.

Putnam la transmis à Merritt pour évaluation clinique en 1936 : le premier patient bénéficiaire de ce traitement parut guéri de son épilepsie alors qu’il souffrait de crises quotidiennes depuis des années. Malgré ses succès, la phénytoïne ne put convaincre tous les neurologues : paradoxalement, beaucoup lui reprochèrent de ne pas être suffisamment sédative  !

Après la Seconde guerre mondiale, les recherches se multiplièrent. Le laboratoire Parke-Davis initia un programme visant à proposer de nouveaux anti-épileptiques, pour concurrencer la triméthadione commercialisée par Abbott (et depuis retirée du marché en raison de sa toxicité pour le fœtus). Sur plus d’un millier d’amides testées au début des années 1950, émergea l’éthosuximide - synthétisé en 1927. Commercialisé à partir de 1958, il reste utilisé dans le traitement du Petit Mal (Zarontin).

Phénobarbital masqué

Les chercheurs d’ICI-Pharma tentaient aussi d’améliorer le traitement de l’épilepsie. Herbert C. Carrington, à Manchester, jugeant les hydantoïnes de Parke-Davis trop toxiques et les barbituriques trop sédatifs, envisagea d’associer les avantages de ces deux familles. C’est dans ce contexte que Charles H. Vasey et William Booth synthétisèrent la primidone (Mysoline) testée avec succès en 1949 par le physiologiste James Yule Bogue (1904-1996) et administrée à des patients atteints de Grand Mal en 1952 par R. Handley et A.S. Stewart. On sait depuis qu’elle doit son efficacité au phénobarbital dont elle est une pro-drogue…

Le Quotidien du Pharmacien - 30 juin 2016


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