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Du venin de vipère au captopril

Plongée aux origines des inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Du venin de vipère au captopril

Jararaca. Bothrops jararaca. Cette redoutable vipère fer-de-lance, abondante au Brésil, suscita en 1948 l’intérêt d’un pharmacologue de São Paulo, Mauricio Rocha e Silva (1910-1983), qui avait entamé en 1939 des travaux sur le venin des serpents de son pays. Rejoint par deux physiologistes, Wilson Teixeira Beraldo (1917-1998) et Gastao Rosenfeld (1912-1990), il se consacra au venin du fameux jararaca, si puissant que les Indiens l’utilisaient comme poison de flèches : il entraîne en effet l’effondrement immédiat de la proie, rendant sa fuite impossible. Les chercheurs montrèrent que ce venin induisait dans l’organisme la libération d’un nonapeptide qui dilatait puissamment les vaisseaux sanguins, entraînant une chute brutale de la pression artérielle : ils l’appelèrent la bradykinine.

En 1965, l’un des collaborateurs de Rocha e Silva, Sergio Henrique Ferreira (né en 1934), un autre pharmacologue brésilien, découvrit dans le venin de cette vipère une fraction peptidique qui potentialisait l’intensité et la durée de l’action physiologique de la bradykinine, formant ce qu’il appela le « Bradykinin Potentiating Factor » (BPF). Ferreira rejoignit à Londres, au début des années soixante-dix, l’équipe du pharmacologue John R. Vane (1927-2004, Prix Nobel 1982). Ils eurent l’idée de tester l’action du BPF (qui se révéla rapidement contenir neuf peptides différents) sur l’enzyme de conversion de l’angiotensine I, qu’il inhiba puissamment.

Sur la piste d’un antihypertenseur.

Vane soupçonna que l’un ou l’autre de ces peptides pouvait constituer un potentiel médicament antihypertenseur. Étant alors consultant chez Squibb (New Jersey), il proposa à Charles G. Smith, directeur des programmes R & D du laboratoire, de développer cette piste. L’idée ne souleva guère d’enthousiasme : au début des années soixante-dix, l’enzyme de conversion de l’angiotensine I ne constituait pas une cible digne d’intérêt car elle passait pour essentiellement impliquée dans l’hypertension maligne qui affectait peu de patients… Vane, quant à lui, était convaincu qu’elle était aussi impliquée dans l’hypertension essentielle et que la commercialisation d’un inhibiteur de cette enzyme permettrait au laboratoire de s’imposer sur le marché de la cardiologie. Un seul des nombreux experts contactés exprima un intérêt pour ce concept : le cardiologue John H. Laragh (né en 1924), alors professeur à Columbia.

Bien que le BPF ne puisse être utilisé que par injection (ce qui le rendait peu maniable pour traiter l’hypertension essentielle), Smith accepta toutefois de le tester. Il lui fallut d’ailleurs maintes fois justifier ses dépenses pour l’étude de ce produit, coûtant alors un million de dollars le kilo, sur lequel deux personnes seulement fondaient des espoirs : Vane et Laragh (et sur lequel il avait lui-même des doutes  !). Après diverses vicissitudes, Laragh put enfin traiter 17 patients hypertendus… Avec un total succès.

Squibb se lança aussitôt dans le développement d’un peptide actif oralement. De nombreux inhibiteurs furent conçus par deux chimistes du groupe, David W. Cushman (1939-2000) et Miguel A. Ondetti (1930-2004), qui mirent en Å“uvre une logique de corrélation structure-activité à partir des peptides de la fraction BPF. Ils créèrent ainsi le captopril, inaugurant une famille aujourd’hui irremplaçable : celle des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC).

› NICOLAS TOURNEUR

Le Quotidien du Pharmacien du : 02/05/2013


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